Percer les mystères du cerveau, notamment son architecture et ses connections, est l’un des grand défis des sciences du vivant modernes. Pour cette raison, les National Institutes of Health (NIH) aux Etats-Unis, l’une des plus grandes organisations de recherche au monde, l’ont inscrit dans leur programme. Dans le cadre de leur NIH BRAIN Initiative, un chercheur suisse vient de se voir allouer un subside de pointe d’un maximum de 2,6 millions de dollars américains: Adrian Wanner, neurobiologiste et chef de groupe à l’Institut Paul Scherrer PSI, est le principal responsable du projet. Andreas Schaefer, du Francis Crick Institute à Londres, est également impliqué.

La décision des NIH d’investir cette somme dans un projet conduit à un institut helvétique témoigne de la compétitivité exceptionnelle des chercheurs suisses et confirme la position du PSI comme centre de recherche mondiale de pointe. «Ce n’est pas courant de recevoir un tel subside en tant que jeune chef d’un groupe de travail, qui plus est de l’étranger, relève Gebhard Schertler, responsable de la division de recherche Biologie et chimie, en réaction à cette bonne nouvelle venue des Etats-Unis. Cela témoigne de son grand talent scientifique et de la confiance que la communauté internationale accorde à la Suisse en tant que place de recherche.» Andreas Schaefer ajoute: «Cet encouragement va renforcer encore la collaboration entre nos groupes et nos instituts.»

Explorer l’une des structures les plus complexes de la nature

Le cerveau est l’une des structures les plus complexes de la nature. L’organe humain de la pensée abrite ainsi quelque 100 milliards de cellules cérébrales et plusieurs centaines de milliards de connexions, appelées synapses. Selon les chercheurs, la manière dont le cerveau traites les informations complexes issues de son environnement et les transforme en pensées, en décisions et en actions ne peut s’expliquer que si l’on connaît les schémas de connexions des cellules cérébrales. La science parle de connectome, une espèce de schéma de câblage du cerveau. L’idée est que l’on pourrait en extraire des informations détaillées sur les schémas de connexion des différentes types de cellules dans le cerveau: un aspect fondamentale, notamment si l’on veut comprendre certaines maladies du cerveau comme la maladie d’Alzheimer.

La voie qui y mène est semée d’embûches, comme l’a montré le décryptage du connectome du nématode Caenorhabditis elegans, qui s’est achevé en 1986 au terme de nombreuses années de recherche. Le cerveau de ce ver ne contient que 302 neurones avec 5000 synapses. Sa cartographie est néanmoins considérée comme un jalon majeur de la recherche sur le cerveau. Pour obtenir le connectome d’un cerveau ou d’un échantillon de cerveau, les chercheurs découpent le tissu en couches minuscules. Puis ils colorent ces couches ultraminces de 30 à 40 nanomètres d’épaisseur et les analysent à une haute résolution dans un microscope électronique. Les images ainsi obtenues permettent de reconstituer les neurones et leurs synapses, mais aussi de déterminer les différents types de cellules. Chez le nématode, les cellules nerveuses pouvaient encore être reconstituées à la main. Mais pour des cerveaux plus grands, ce n’est plus possible. La reconstruction manuelle du connectome d’un cerveau de mouche nécessiterait déjà quelque 2000 années-personnes. Autrement dit, il faudrait que 50 personnes ne fassent rien d’autre pendant les 40 années que dure leur vie professionnelle.

Utiliser l’intelligence artificielle pour décrypter l’organe de la pensée

Au cours des années précédentes, les chercheurs ont cependant réussi à automatiser ce processus de reconstruction. Des progrès dans l’imagerie et l’utilisation de l’intelligence artificielle (IA) ont réduit l’intervention humaine d’un facteur 50 environ. «C’est presque fou de voir à quel point l’IA fonctionne bien», se réjouit Adrian Wanner. Récemment, ses collègues de l’Université de Princeton ont ainsi réussi à reconstruire le connectome d’une mouche de manière presque entièrement automatique: le processus de correction manuelle humaine a nécessité «seulement» une cinquantaine d’années-personnes. Si l’automatisation de ce processus peut se poursuivre, l’élucidation du connectome de petits mammifères, comme celui des souris, devient envisageable. Tel est l’objectif de la stratégie et de l’encouragement des NIH dans le cadre de la BRAIN Initiative.

Mais le processus décrit ci-dessus a encore un hic. Les couches ultraminces de 30 à 40 nanomètres sont difficiles à manipuler. Lorsqu’on les dépose sur les lames, des erreurs se produisent: certaines coupes se perdent, se brisent ou forment des plis. Il arrive aussi qu’elles soient entaillées par le couteau diamant. Plus de 50 % des erreurs des algorithmes d’analyse de l’IA sont dues à des défauts des coupes en séries. Autrement dit, pour l’instant, il faut toujours vérifier à la main les résultats fournis par l’IA. Pour un neurone pris isolément dans le cerveau d’une souris, cela prend encore une semaine environ, c’est-à-dire beaucoup trop longtemps.

Un procédé issu de la fabrication de puces électroniques vient en renfort

L’équipe du PSI et du Crick adopte une approche différente qui devrait rendre l’imagerie plus robuste et pourrait s’avérer décisive pour l’exploration du connectome de la souris. Elle consiste à effectuer d’abord des coupes d’une épaisseur de 250 à 500 nanomètres, car les coupes plus épaisses sont beaucoup plus faciles à manipuler. Des images de ces coupes sont ensuite réalisées à l’aide d’un microscope électronique à transmission à balayage multifaisceaux. Ensuite, un faisceau d’ions à large bande fraise une couche de quelques nanomètres dans l’échantillon, puis toute la procédure est répétée. «Nous nous sommes inspirés de la méthode qu’utilisent les fabricants de micropuces», explique Adrian Wanner. Au bout de 25 à 50 étapes de ce polissage, toute la coupe est analysée et l’ordinateur peut calculer chaque étape d’une image en 3D à haute résolution à partir des valeurs différentielles.

Qu’il y ait moins d’erreurs au moment des coupes et une plus haute résolution grâce au polissage réalisé avec le faisceau d’ions à large bande fait que de meilleurs informations sont fournies aux algorithmes de l’IA pour reconstruire les neurones. Par ailleurs, comme les coupes ne sont pas balayées par un seul faisceau d’électrons mais par 64 faisceaux parallèles, l’imagerie est fiable et très rapide. Les premiers essais préliminaires, inclus dans le projet de recherche adressé aux NIH, montraient déjà que cette nouvelle approche méthodologique fonctionne. Les trois prochaines années permettront de déterminer si des économies et des accélérations décisives peuvent être réalisées dans le cadre de la recherche sur le connectome de la souris. Le projet PSI-Crick est financé par les NIH pour cette période.

Texte: Werner Siefer

À propos du PSI

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