Antipertensivi con interruttore luminoso
Villigen, 18.03.2026 — Da spento ad acceso nel giro di frazioni di secondo – i ricercatori dell'Istituto Paul Scherrer PSI hanno studiato attentamente un principio attivo fotoattivabile contro l’ipertensione: hanno osservato come la molecola muti da una forma all’altra e come questo influisca sulla sua efficacia nell’organismo. In questo modo contribuiscono allo sviluppo di farmaci la cui azione può essere controllata in modo mirato all'interno del corpo tramite l'uso della luce. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Angewandte Chemie International Edition.
Rendere un farmaco efficace o inefficace nel sito giusto in modo fulmineo – questo è l’obiettivo di ricerca della fotofarmacologia. Lo scopo consiste nello sviluppare principi attivi farmaceutici che possano essere attivati e disattivati mediante l'uso di luce avente una determinata lunghezza d’onda. I medicinali assunti potrebbero in tal modo essere attivati in modo mirato, tramite irradiazione con luce, solo in una parte del corpo; nel resto del corpo il farmaco resterebbe inattivo, portando così a minori effetti collaterali. Un farmaco che, ad esempio, deve esercitare la sua azione ipotensiva sul cuore potrebbe essere attivato esclusivamente in quel punto; altri organi con gli stessi recettori per il principio attivo non verrebbero coinvolti.
I ricercatori presso il Centro PSI per le scienze della vita hanno ora osservato a livello molecolare come un principio attivo fotoattivabile interagisce con il corrispondente recettore biologico. La cosa più interessante consiste nella scoperta del motivo per il quale il farmaco modifica la sua efficacia.
"Osservare cosa accade con precisione a tali recettori quando un principio attivo viene modificato dalla luce è un passo rilevante affinché i farmaci fotoattivabili possano diventare una realtà nella pratica clinica», afferma Jörg Standfuss, responsabile di laboratorio presso il Centro PSI per le scienze della vita e coautore del nuovo studio pubblicato su Angewandte Chemie International Edition.
Betabloccante attivabile
In concreto, i ricercatori hanno esaminato il betabloccante foto-azololo-1. Questa molecola è un derivato di una sostanza prescritta da decenni contro l’ipertensione e le aritmie cardiache. Il foto-azololo-1 esplica il suo effetto quando si lega nell’organismo a un recettore appartenente alla classe dei cosiddetti recettori β-adrenergici. Questo tipo di recettori si trova nella membrana cellulare, in particolare nel cuore e nella muscolatura liscia, ad esempio nelle vie respiratorie dei polmoni. Tali recettori vengono attivati dai neurotrasmettitori adrenalina e noradrenalina. Questi scatenano tipiche reazioni da stress, aumentando ad esempio la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. I betabloccanti, invece, inibiscono questi recettori e vengono quindi impiegati in caso di ipertensione e di problemi cardiaci.
I partner di cooperazione dell'istituto di ricerca Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Consiglio superiore delle ricerche scientifiche, abbreviato CSIC) di Barcellona hanno sviluppato il foto-azololo-1, mettendo a punto una molecola attivabile con l'uso della luce. Rispetto alla variante utilizzata in medicina, questa molecola contiene un gruppo di atomi aggiuntivo, il gruppo azobenzenico «Questo gruppo di atomi cambia conformazione, quando viene irradiato con luce viola. Così facendo il foto-azololo-1 presenta una parte piegata e diventa complessivamente molto più ingombrante», spiega Quentin Bertrand, uno dei due primi autori della nuova pubblicazione e ricercatore postdoc nel gruppo di ricerca di Jörg Standfuss. La conversione avviene in modo fulmineo, nell’arco di picosecondi, ovvero millesimi di miliardesimi di secondo.
Regolabile, anziché semplicemente On e Off
Come hanno scoperto adesso i ricercatori dell'Istituto Paul Scherrer PSI, la forma lineare del foto-azololo-1 si inserisce perfettamente nella tasca di legame di un determinato recettore, presente soprattutto nei polmoni.
Quando, in seguito ad un innesco dovuto alla luce, la molecola si converte nella forma piegata, riesce ancora a inserirsi nella tasca di legame, ma si lega con maggiore difficoltà al recettore e non riesce più a inattivarlo altrettanto bene. «Abbiamo pertanto inserito una sorta di interruttore luminoso sintetico che può modificare l’attività del recettore», sintetizza Jörg Standfuss. La peculiarità: "Il nuovo composto non lascia comunque la tasca di legame. La molecola continua a rimanere bloccata e ancorata al recettore per l’adrenalina». Ciò significa che il betabloccante continua a ridurre le reazioni da stress dell’organismo, tuttavia in una forma più passiva rispetto a prima, quando operava in modo attivo.
«Spesso parliamo dei recettori come fossero interruttori, il che implica che ne esista soltanto una posizione di acceso e una posizione di spento», afferma Quentin Bertrand. «In realtà, i recettori vanno intesi piuttosto come regolatori, con i quali è possibile rafforzare o attenuare un processo». Tradotto in parole povere, questo significa che: la forma piegata del betabloccante blocca il regolatore in una determinata posizione, in modo tale che nessuno possa più modificarlo.
Tuttavia, la forma piegata è anche meno stabile e col tempo si converte nuovamente in forma lineare. Chi desidera un processo più rapido può irradiare tale forma con luce verde.
Cinema cellulare
Nel laboratorio dei partner di cooperazione spagnoli era già stato dimostrato che il principio funziona: i ricercatori avevano fatto assorbire alle cellule cardiache il foto-azololo-1, provvisto di interruttore, tramite una soluzione nutritiva; quando successivamente le cellule sono state irradiate con la luce, i ricercatori sono stati in grado di controllare la velocità del battito delle cellule cardiache. “Con le nostre nuove misurazioni, effettuate presso l'Istituto Paul Scherrer PSI, abbiamo individuato adesso la base atomica che ci permette di comprendere perché accade esattamente ciò che si era potuto osservare nei precedenti esperimenti cellulari", afferma Standfuss.
Le attuali ricerche sono state condotte presso il laser a elettroni liberi a raggi X SwissFEL (Swiss X-ray Free Electron Laser), presso l'Istituto Paul Scherrer PSI. Solo grazie a questo tipo di grande impianto di ricerca è possibile rendere visibili i processi molecolari ultrarapidi. I brevi e intensi impulsi luminosi del laser SwissFEL generano qualcosa di simile ai fotogrammi di un film, consentendo così misurazioni risolte nel tempo.
Progettazione molecolare con visione a lungo termine
Allo studio ha partecipato anche l’azienda leadXPro, uno spin-off dell'Istituto Paul Scherrer PSI, con sede nel parco dell’innovazione Park Innovaare, proprio accanto al PSI. Il suo obiettivo si focalizza nello sviluppo di farmaci nuovi e mirati attraverso la ricerca approfondita relativa alla struttura e alla funzione delle proteine di membrana.
Il nuovo studio pone le basi per lo sviluppo di migliori principi attivi fotoattivabili. «La progettazione di tali molecole è spesso un vero e proprio indovinello, basato su tentativi ed errori», spiega Bertrand. «Adesso abbiamo dimostrato che, utilizzando il laser SwissFEL, possiamo osservare in dettaglio ciò che succede quando i principi attivi fotoattivabili si trasformano a livello del recettore». Questo è di ausilio per la progettazione di nuovi composti.
Il team di ricerca intende ora ampliare il campo di ricerca: l’obiettivo adesso è quello di analizzare anche altri recettori e i rispettivi ligandi. Si potrebbe pensare, ad esempio, a un’istamina fotoattivabile, il cui recettore svolge un ruolo nelle reazioni autoimmuni. Anche molecole che si legano ai recettori dell’adenosina potrebbero essere dotate di un interruttore attivabile con la luce. Questi recettori sono, ad esempio, il recettore della caffeina stimolante presente nel caffè o i recettori di principi attivi farmaceutici utilizzati nel trattamento del morbo di Parkinson.
Jörg Standfuss è già stato contattato da diversi ricercatori nel campo della fotofarmacologia che desiderano collaborare con lui. Il progetto attuale è sostenuto da un finanziamento alla ricerca del Fondo Nazionale Svizzero per la ricerca scientifica (FNS). Il futuro dei farmaci fotoattivabili potrebbe non essere più così lontano.
Testo: Brigitte Osterath
Informazioni sul PSI
L'Istituto Paul Scherrer PSI sviluppa, costruisce e gestisce grandi e complesse strutture di ricerca e le mette a disposizione della comunità di ricerca nazionale e internazionale. La sua ricerca si concentra sulle tecnologie del futuro, l'energia e il clima, l'innovazione sanitaria e i fondamenti della natura. La formazione dei giovani è una preoccupazione centrale del PSI. Per questo motivo, circa un quarto dei nostri dipendenti sono ricercatori post-dottorato, dottorandi o apprendisti. Il PSI impiega un totale di 2.300 persone, il che lo rende il più grande istituto di ricerca della Svizzera. Il budget annuale è di circa 450 milioni di franchi svizzeri. Il PSI fa parte del settore dei PF, che comprende anche il Politecnico di Zurigo e l'EPF di Losanna, nonché gli istituti di ricerca Eawag, Empa e WSL.
Contatto
Prof. Dr. Jörg Standfuss
PSI Center for Life Sciences
Istituto Paul Scherrer PSI
+41 56 310 25 86
joerg.standfuss@psi.ch
[tedesco, inglese]
Dr. Quentin Bertrand
PSI Center for Life Sciences
Istituto Paul Scherrer PSI
+41 56 310 35 57
quentin.bertrand@psi.ch
[francese, inglese]
Pubblicazione originale
Molecular mechanisms of β2-adrenergic receptor modulation by a photoswitchable beta-blocker
Robin Stipp, Quentin Bertrand, Matilde Trabuco, Anna Duran-Corbera, Maria Tindara Ignazzitto, Hannah Glover, Fabienne Stierli, Juanlo Catena, Melissa Carrillo, Sina Hartmann, Hans-Peter Seidel, Matthias Mulder, Thomas Mason, Yasushi Kondo, Maximillian Wranik, Martin Appleby, Tobias Weinert, Robert Cheng, Christoph Sager, Ray Sierra, Greg Gate, Pamela Schleissner, Xinxin Cheng, Sandra Mous, John H. Beale, Michal Kepa, Amadeu Llebaria, Michael Hennig, Xavier Rovira, Joerg Standfuss
Angewandte Chemie International Edition, (18.03.2026) (online)
DOI: 10.1002/anie.202517995